Un trabajo internacional liderado por investigadores del Instituto de Biomedicina de la Universitat de Barcelona (IBUB) y el Instituto de Investigación del Hospital de Sant Pau (IIB-Sant Pau) ha identificado una nueva conformación del receptor humano de andrógenos que puede ser clave para tratar el cáncer de próstata.
En concreto, según detallan en la revista 'Nature Communications', han mostrado por primera vez la estructura tridimensional dimérica del dominio de unión a las hormonas androgénicas del receptor humano, algo que se les había escapado a otros investigadores durante décadas, según han admitido los autores de este trabajo.
De hecho, esta nueva estructura del receptor nuclear permite explicar más de 40 mutaciones identificadas en pacientes de cáncer de próstata, uno de los más comunes en el mundo, así como mutaciones asociadas a trastornos del desarrollo conocidos como síndrome de insensibilidad a los andrógenos.
HORMONAS MASCULINAS
El receptor humano de andrógenos es una proteína clave en el desarrollo y funcionamiento normal de la próstata en respuesta a hormonas masculinas como la testosterona, y su actividad desregulada está relacionada directamente con los procesos de carcinogénesis de la glándula prostática.
Por ello, ha apuntado la investigadora del IBUB Eva Estébanez, codirectora de este trabajo, la resolución de su estructura tridimensional es "un paso esencial para diagnosticar y pronosticar el cáncer de próstata, así como para monitorizar la resistencia a los medicamentos".
"De hecho, ya hemos empezado a explorar el diseño de una nueva generación de fármacos en colaboración con empresas farmacéuticas internacionales para dar un paso más hacia una medicina de precisión del cáncer de próstata", ha añadido.
El trabajo permite comprender las bases moleculares de mutaciones detectadas en individuos que padecen cáncer de próstata, y también en los que padecen el síndrome de insensibilidad a los andrógenos (SIA), una enfermedad causada por mutaciones en el cromosoma X que provocan resistencia a las hormonas masculinas.
Las dificultades principales para tratar estos tumores son la elevada heterogeneidad clínica y la rápida aparición de resistencia a los fármacos utilizados. Hasta ahora, los tratamientos se han centrado en compuestos conocidos como antiandrógenos, que actúan sobre el receptor androgénico e impiden la acción de las hormonas sexuales masculinas.
UN CAMBIO A LA HORA DE TRATAR ESTOS TUMORES
La estructura tridimensional presentada en este trabajo sugiere importantes vías de comunicación alostéricas entre las distintas áreas funcionales del dominio de unión a los andrógenos --es decir, entre elementos de la proteína que no están en contacto físico directo-- y que son clave en el funcionamiento normal y patológico del receptor nuclear.
"Estas interconexiones identificadas en la forma dimérica de la proteína sugieren una complejidad de funcionamiento mucho mayor de lo que se sospechaba hasta ahora, y tienen un impacto directo en el diseño de fármacos que puedan eliminar los efectos secundarios que provocan los que se utilizan actualmente", ha añadido Pablo Fuentes Prior, investigador del IIB-Sant Pau.
Los investigadores no solo muestran por primera vez y en alta resolución (2,15 ángstroms) la estructura dimérica del dominio de unión a hormonas del receptor de andrógenos humano, sino que también demuestran que esta conformación es esencial para la actividad biológica de este importante receptor nuclear.
De hecho, esto permitirá que los nuevos fármacos que se desarrollen a partir de este descubrimiento, en lugar de competir con la unión de las hormonas naturales como lo hacen los antiandrógenos actuales, actuaran bloqueando los procesos fisiopatológicos que se derivan de la unión de estas hormonas.